Comentario:No se pierdan esta serie sobre el gluten, el veneno de nuestra sociedad, que la ciencia oficial se niega a explicarnos. Por tu salud y la de tus seres queridos, INFÓRMATE sobre los problemas de consumir gluten. Esta información es muy importante para los veganos que han sido engañados para creer que han encontrado la dieta definitiva

Katherine comentó en el capítulo anterior sobre el efecto del gluten y el incremento de la permeabilidad intestinal en personas no celíacas, y me dirigió hacia este estudio.

El estudio se realizó en personas que no son celíacas (ausencia de HLA-DQ2 y HLA-DQ8) pero que si tenían síndrome de colon irritable. El grupo que consumió gluten manifestó sentir mayor hinchazón abdominal, insatisfacción en la consistencia de heces, dolor abdominal y cansancio; y los efectos fueron exacerbados en respuesta al gluten. 

El efecto más marcado y diferenciado entre los grupos no fueron los gastrointestinales, sino el cansancio. No se mostró daño intestinal ni aumento de marcadores de inflamación sistémica como la proteína C reactiva, o de inflamación intestinal como la lactoferrina. Los autores concluyeron que posiblemente el daño atribuido al consumo de gluten no sea específico a esta proteína, sino al trigo. Se descartó la influencia de los FODMAP ya que el gluten fue consumido aisladamente.

Mis comentarios

Los resultados muestran que no hubo cambio en los anticuerpos contra la gliadina en ningún grupo. Los autores entonces no encontraron una pista de por qué el gluten iba a causar algún síntoma sin presencia de anticuerpos, además de que aparentemente no hubo daño al epitelio intestinal, un hallmark de la enfermedad celiaca. Conocida los efectos del gluten en la hipersensibilidad alimentaria, los autores se inclinaron por la hipótesis de las proteínas del trigo en general y no el gluten en particular son los responsables de los resultados observados.

Lo primero que se me vino a la mente fue ver la composición de los muffins y panes con gluten. El gluten de trigo utilizado fueGEMTEC 1160. Lamentablemente no hay información disponible sobre la composición exacta y distribución de péptidos y al parecer la compañía ya no lo produce. Esto es importante para primero saber qué tipo de gliadina utilizaron, ya que el potencial antigénico varía entre las diferentes "familias".

Los péptidos que contienen el motif de unión a HLA-DQ2 identificados hasta ahora incluyen:
© Stepniak y Koning, 2006
Los aminoácidos en negrita indican la posición de "anclaje" y los subrayados son las glutaminas que son desaminadas.
Sin embargo, en el estudio no se observó ninguna respuesta mediada por anticuerpos, lo que indica que el mecanismo fue por otra vía. Como tampoco hubo cambio en el nivel de citoquinas pro-inflamatorias y marcadores de daño epitelial, lo más probable es que los síntomas tampoco estuvieran mediados por los mecanismos que discutiré a continuación (via MICA-NKG2D).

Como no existe información sobre los péptidos utilizados en el estudio, no se puede sacar una conclusión específica, más bien muestra que el efecto del consumo de trigo quizás no solo se produzca por una respuesta al gluten, sino a otras proteínas (u otros péptidos producidos durante la digestión). No sería extraño que actualmente existan péptidos antes no caracterizados y que produzcan efectos mediados por otras vías (no necesariamente por la respuesta inmune), ya que se ha observado que las nuevas variedadesde trigo tienen mayor cantidad de epítopes inmunogénicos que variedades antiguas. ¿Podría ser que algunas mutaciones puntuales sean las responsables de la respuesta observada en el estudio?

El gluten también activa el sistema inmune innato

Recordando la respusta del sistema inmune adaptativo al gluten:
- La gliadina presente en el gluten no puede ser digerida totalmente por su alto contenido de prolinas. Las enzimas gástricas y pancreáticas no tienen actividad de clivaje post-prolina. Se forman péptidos parcialmente digeridos.

- El alto contenido en glutamina hace que sea un buen sustrato para transglutaminasa tisular (TTG). Esta tiene la capacidad de desaminar a los residuos de glutamina y convertirlos en ácido glutámico.

- Estos péptidos son reconocidos por HLA-DQ2 y HLA-DQ8, los cuales tienen preferencia por péptidos con aminoácidos cargados negativamente en diferentes regiones del péptido.

- Se produce la respuesta específica de células T.
Es importante también mencionar que la exposición de los péptidos del gluten a las células T CD4+ produce una respuesta mediada por las células Th1. Esta polarización de las células T naive hacia células Th1 parece estar mediada por T-bet, IL-18 e IFN-alfa.

A pesar de que los mecanismos por los cuales la gliadina produce una respuesta inmune adaptativa son claros, no explica todos los síntomas y cambios moleculares observados por la toxicidad del gluten. Esto ha ocasionado que la investigación no solo se centre en la respuesta inmune adaptativa, sino también en la respuesta inmune innata.

Se ha observado que la gliadina es capaz de estimular la producción de citoquinas por macrófagos y la maduración de células dendríticas (1, 2). La producción de citoquinas en células dendríticas también es estimulada por la gliadina en sujetos sin enfermedad celíaca (3). De particular relevancia resulta la estimulación directa de la producción de IL-15 por la gliadina, específicamente, por el péptido 31-43 (4). Esta citoquina es clave para la cascada de reacciones mediadas por el sistema inmune innato, particularmente, la inducción de la expresión de MICA en los enterocitos del epitelio intestinal y la up-regulation de la expresión del receptor NKG2D en los LIE (linfocitos intra-epiteliales). El modelo propuesto es como se observa a continuación (5):

La digestión parcial del gluten va a producir dos "tipos" de péptidos: aquellos capaces de estimular la actividad de las células T CD4+. Otros péptidos (como por ejemplo el 31-43) van a estimular una respuesta inmune innata mediada por la inducción en la producción de IL-15. Esta citoquina estimula la expresión del receptor NKG2D los LIE (2) y MICA en las células epiteliales (3).
Las moléculas MICA (MHC class I polypeptide-related chain A) son ligandos naturales para los receptores NKG2D. Las MICA son moléculas inducidas por el estrés, que actúan como señal de peligro para alertar a las células Natural Killer (NK) y linfocitos CD8 T (LCD8T), mediante la activación del receptor NKG2D, en un mecanismo inespecífico y sin la necesidad de un péptido u otro ligando. La interacción entre MICA-NKG2D dirige la acción de los NK y CD8T hacia la destrucción de la célula transformada o infectada.Todos los NK y CD8T expresan el receptor NKG2D por lo que la regulación está principalmente mediada por la expresión de MIC en las células. Al activarse por la unión a MICA, el NKG2D se asocia con DAP-10 (death associated protein) e induce la fosforilación de la vía de las MAPK quinasas a través de ERK y JNK, causando lisis de los enterocitos.

La IL-15 producida en el epitelio intestinal va a causar la destrucción celular básicamente por inducción de MIC y cambio en las características de los LIE de células T antígeno-específicas hacia células T-citolíticas similares a los NK, capaces de producir daño epitelial por reconocimiento de MIC en las células epiteliales, mediante una vía antígeno-independiente.

Fuera de ser excluyentes, ambas respuestas inmunes son complementarias y sinérgicas y se cree que la respuesta inmune innata precede y define el tipo e intensidad de la respuesta inmune adquirida hacia el gluten.

Mañana, la tercera parte
Referencias

Diosdado B, Wijmenga C. Molecular mechanisms of the adaptive, innate and regulatory immune responses in the intestinal mucosa of celiac disease. Expert Rev Mol Diagn. 2005;5(5):681-700

Van Belle TL, von Herrath MG. The role of activating receptor NKG2D in autoimmunity. Mol Immunol. 2009;41(1):8-11

Londei M, et al. Gliadin as stimulator of innate responses in celiac disease. Mol Immunol. 2005;42(8):913-8

Koning F. Celiac disease: caught between a rock and a hard place. Gastroenterology. 2005;129(4):1294-301

Stepniak D, Koning F. Celiac disease--sandwiched between innate and adaptive immunity. Hum Immunol. 2006;67(6):460-8

Caillat-Zucman S. How NKG2D ligands trigger autoimmunity? Hum Immunol. 2006;67(3):204-7